登革熱?診斷治療指南
登革熱診斷治療指南
登革熱(Dengue Fever，簡稱DF)是由登革病毒引起的急性傳染病；登革病毒屬黃毒科(F1aviviridae)黃病毒屬(F1avivirus)。DEV屬蟲媒病毒B組，血清學上分4個血清型，主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊（俗稱花斑蚊）傳播。登革熱廣泛流行于全球熱帶和亞熱帶地區，是分布最廣，發病最多，危害較大的一種蟲媒病毒性疾病。
臨床上主要分登革熱和登革出血熱(Dengue Haemorrhagic Fever，簡稱DHF) 兩種不同臨床類型。登革熱主要以高熱、頭痛、疲乏、肌肉和關節痛為主要表現，可伴有皮疹、肝功能異常，白細胞和血小板減少，此類型傳播迅速，可引起較大規模的流行，但病死率很低。登革出血熱是以高熱、出血、血漿外滲，休克和高病死率為特征，是較為嚴重的一種臨床類型。伴有休克的稱為登革休克綜合征（DSS)。近幾年來，在東南亞和西太平洋熱帶地區的大多數國家以及美洲的一些國家，DHF流行較為嚴重，已成為該地區兒童住院和死亡的主要原因。
病原學
登革病毒屬B組蟲媒病毒，屬黃病毒科，共有四種血清型(DEN-1, DEN-2, DEN-3和 DEN-4)和多種生物型。成熟的病毒顆粒核心直徑約30 nm，由單股正鏈RNA與殼蛋白C構成，外包一層厚約10nm的脂質包膜，包含膜蛋白E和膜蛋白M。RNA有一個開放性閱讀框架，約含11000個核苷酸序列，編碼3種結構蛋白和7和非結構蛋白。結構蛋白包括核殼蛋白C，包膜蛋白E和M。包膜蛋白E誘導生成血凝抑制抗體，中和抗體和保護性抗體。抗Ｅ的抗體具有抗體依賴感染增強作用。最外層為兩種糖蛋白組成的包膜，包膜含有型和群特異性抗原，用中和試驗可鑒定其型別。登革病毒結構與其它黃病毒相近，4個血清型可與其他B組蟲媒病毒如乙型腦炎病毒可交叉免疫反應。
登革病毒不耐熱，60度30min，100度2min均可使之滅活，但可耐用低溫及干燥，對寒冷的低抗力強，在人血清中貯存于普通冰箱可保持傳染性數周，-70℃可存活8年之久；但不耐熱，50℃、30min或100℃、2min皆能使之滅活；不耐酸、不耐醚。用乙醚、紫外線或0.05%福爾馬林可以滅活。
流行病學
（一）傳染源
患者和隱性感染者為主要傳染源，未發現健康帶病毒者。患者在發病前6～8小時至病程第6天，具有明顯的病毒血癥，可使叮咬伊蚊受感染。流行期間，輕型患者數量為典型患者的10倍，隱性感染者為人群的1/3，可能是重要傳染源，叢林山區的猴子和城市中某些家畜雖然有感染登革病毒的血清學證據，但作為傳染源，尚未能確定。
（二）傳播媒介 已知有12種伊蚊可傳播本病，但最主要的是埃及伊蚊和白紋伊蚊。在不同地區中不同蚊種所起的作用不一樣，如在太平洋島國及我國的廣東、廣西，白紋伊蚊是主要傳播媒介，而雷州半島、廣西沿海、海南省和東南亞地區以埃及伊蚊傳播為主。伊蚊只要與有傳染性的液體接觸一次，即可獲得感染，病毒在蚊體內復制8～14天后即具有傳染性，傳染期長者可達174日。具有傳染性的伊蚊叮咬人體時，即可將病毒傳播給人。因在捕獲伊蚊的卵巢中檢出登革病毒顆粒，推測伊蚊可能是病毒的儲存宿主。
（三）易感人群 在新疫區各年齡均普遍易感，但青壯年的臨床表現較明顯。1980年在廣東流行中，最小年齡3個月，最大86歲，但以青壯年發病率最高。在地方性流行區，20歲以上的居民，100%在血清中能檢出抗登革病毒的中和抗體，因而發病者多為兒童。
目前確認有四種型別的登革病毒，由于對不同型別毒株感染無交叉免疫力，因此可以發生二次感染。感染一種病毒型產生的免疫對同型病毒免疫力可持續1～4年，而對異型病毒的免疫則短暫且不可靠。
臨床特征
一、臨床表現
（一）潛伏期
本病潛伏期為3~14天，一般5~7天。在收集流行病學資料時，應注意兩周內病人旅游史，密切接觸者以及與其居住在同一地點的家庭成員和人群。
（二）臨床分型
按世界衛生組織標準分為典型登革熱、登革出血熱和登革休克綜合征3型。我國近年來所見的登革熱可分為典型登革熱、輕型登革熱和重型登革熱。
（三）登革熱的臨床表現
登革熱的臨床表現隨病人的年齡不同而變化。15歲以下的兒童感染多數無癥狀或癥狀很輕，嬰幼兒患登革熱常常表現為難以鑒別的發熱疾病。典型登革熱多見于年長兒童，青少年和成人，他們很少無癥狀。
1.典型登革熱
（1）發熱 所有患者均發熱。起病急，先寒戰或畏寒，隨之體溫迅速升高，24小時內可達40℃。一般持續5～7d，然后驟降至正常，熱型多不規則，多數為弛張熱型，部分病例于第3～5d體溫降至正常，1日后又再升高，稱為雙峰熱或鞍型熱。兒童病例起病較緩、熱度也較低。
（2）全身疼痛和毒血癥狀 如頭痛、眼眶痛，腰背痛，尤其骨、并節疼痛劇烈，似骨折樣或碎骨樣，嚴重者影響活動，但外觀無紅腫。消化道癥狀可有食欲下降，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘。脈搏早期加快，后期變緩。嚴重者疲乏無力呈衰竭狀態。
（3）皮疹 于病程3～6日出現，為斑丘疹或麻疹樣皮疹，也有猩紅熱樣皮疹，紅色斑疹，重者變為出血性皮疹。皮疹分布于全身、四肢、軀干和頭面部，多有癢感，皮疹持續5～7日。特征性皮疹為典型的斑疹或斑丘疹發生融合，中間有少量正常皮膚，稱為紅色海洋中的島嶼（又稱皮島）。皮疹先是充血性，1～3天后變為點狀出血疹，多見于四肢。疹退后無脫屑及色素沉著。
（4）出血 25～50%病例有不同程度出血，如牙齦出血、鼻衄、消化道出血、咯血、血尿及陰道出血等。注射部位有瘀點。
（5）其他癥狀和體征 面部潮紅，咽喉炎，咳嗽，皮膚過敏，味覺紊亂等。可有淺表淋巴結腫大。約1/4病例有肝臟腫大，個別病例可出現黃疸，束臂試驗陽性。恢復期少數患者出現抑郁等。
2.不易鑒別的發熱，可稱為輕型登革熱。表現類似流行性感冒，短期發熱，全身疼痛較輕，皮疹稀少或無疹，常有表淺淋巴結腫大。因癥狀不典型，容易誤診或漏疹。
3.無癥狀感染者 在流行期間，隱性感染者的數量可達人群的1/3，只能用血清學方法才能檢出，但他們可能是最重要的傳染源。
4.重型登革熱 早期具有典型登革熱的所有表現，但于3～5病日突然加重，劇烈頭痛、嘔吐、譫妄、昏迷、抽搐、大汗、血壓驟降、頸強直、瞳孔散大等腦膜腦炎表現。有些病例表現為消化道大出血和出血性休克。
（四）登革出血熱的臨床表現
潛伏期同登革熱，臨床上分為登革出血熱和登革休克綜合征兩型 。
1.典型登革血熱有四個主要臨床特征：高熱，出血現象，常伴有肝腫大，循環衰竭。決定DHF病情嚴重程度的主要病理變化是血漿外滲（與登革熱的鑒別點），表現為血細胞比容增加，漿液滲漏及低蛋白血癥等。
2.DHF的嚴重程度分級：WHO依據DHF的嚴重程度將其分為四個等級，第三，四級為DSS，第一，二級同時出現血小板減少和血液濃縮表現，此點可與登革熱鑒別。本分級方法適用于成人和兒童。
1級： 發熱伴不典型癥狀，只有束臂試驗陽性，和或青腫，挫傷等
2級： 1級的表現加上出血，包括皮膚其它部位出血。
3級： 循環衰竭表現，脈搏細數，血壓降低，低血壓，煩躁和皮膚濕冷。
4級： 血壓和脈搏測不出，進展性休克
3.DHF的癥狀和體征
在地方性流行高發地區，15歲以下的兒童感染后通常表現為DHF。兒童DHF表現為體溫突然升高，并伴隨面色潮紅及其它登革熱癥狀：如惡心，嘔吐，頭痛，肌痛、腰痛等。有些病例出現咽喉痛，咽充血，輕度結膜充血，上腹部不適，常常有肝腫大及觸痛等。體溫常常高39度，持續2~7天，嬰兒會發生驚厥。
DHF最常見的出血傾向是束臂試驗陽性，容量挫傷和靜脈穿剌點出血。在疾病早期發熱階段，多數病例出現散在的瘀點，多見于四肢，腋窩和軟腭。少數有鼻衄、咯血，消化道出血等。常有兩個以上器官大量出血，出血量大于100ml。血濃縮，紅細胞壓積增加20%以上，血小板計數＜100×109/L。有的病例出血量雖小，但出血部位位于腦、心臟、腎上腺等重要臟器而危及生命。
病情的極期常發生在發熱階段的末期，伴隨體溫快速下降而出現不同程度的循環紊亂。少數病例這些變化很輕或呈一過性，如能早期及時診斷并給予補液治療，許多病人能自行恢復。多數血漿外滲嚴重的病人，如不能及時有效的治療，休克很快發生。
4.登革休克綜合征 在病程的第3~7天，體溫下降或退熱后，病情突然加重，有明顯出血傾向伴周圍循環衰竭。表現皮膚濕冷，瘀點，瘀斑，發紺，脈快而弱，脈壓差進行性縮小（<20mmHg），血壓下降甚至測不到，可有煩燥、昏睡、昏迷等癥狀，休克發生前常有短暫的急性腹痛，胸腔積液和腹水常見。多數病人在終末期仍保持意識清醒。休克時間較短，典型病例多在12~24小時內死亡，或經快速擴容治療后恢復。休克未糾正時，可出現代謝性酸中毒。如合并消化道和其它器官嚴重出現，則預后較差。顱內出血可發生抽搐或昏迷。伴隨代謝和電解質紊亂或顱內出血時可出現腦病。
5.DHF/DSS的恢復期
DHF的病程多為7~10天。康復期病人表現為竇性心動過緩或心律不齊。瘀點等皮疹發生融合。
DSS經及時擴容對癥治療后，病人在很短時間內能平靜地康復，生還者常在2~3天內恢復。
（五）并發癥和少見臨床表現
1.腦病：東南亞等多國均有神經系統病變引起死亡的病例報告。中樞神經系統異常表現有抽搐，痙攣，意識改變，輕癱。嬰幼兒在發熱期可出現細小發作的驚厥。過量補液治療DHF/DSS時導致水中毒，低鈉血癥進而引起腦病。顱內出血可引起腦水腫或腦疝形成。
2.肝衰竭：初次或二次感染的病例均有肝衰竭發生，這些病例出現大片狀肝細胞壞死。DF抗原可在肝細胞，Kuffer細胞和急性炎癥細胞中檢出。
3.急性腎功能衰竭：常見于終末期的病人。
4.容血尿毒綜合征：多發生于G-6-PD缺乏的病人。
5.醫源性合并癥： 敗血病，肺炎，傷口感染，水分過多引起心肺功能衰竭。
二、實驗室檢查
（一）一般檢查和生化檢查
1.周圍血象和尿糞常規
登革熱時白細胞大多顯著減少，從發病第2天開始下降，第4~5天降至最低，至退熱后一周內恢復正常。分類中性粒細胞減少為主。約1/2~3/4病例血小板減少，其下降和恢復的時間同白細胞。部分病例尿中蛋白和紅細胞。
DHF時白細胞開始時可出現升高或降低，但白細胞總數下降是由于中性粒細胞減少所致。在休克前或熱退時常有淋巴細胞增多。在起病第2~3天，血小板下降至100×109/L ，同時伴有血細胞比容增高（>20%），或血紅蛋白升高。
可有短暫的蛋白尿和大便潛血陽性。
2.生化及其它檢查
DF可有ALT，AST，CK，LDH升高，少數有總膽紅素增高。
DHF可表現低蛋白血癥，或低鈉血癥，低鉀血癥，BUN升高。PT及APTT時間延長。纖維蛋白原，凝血酶原及凝血因子顯著降低。血清補體水平特別是C3下降。
腦脊液檢查 合并中樞神經病變時腦脊液壓力升高，白細胞和蛋白正常或輕度增加，糖和氯化物正常。
（二）X線和B超檢查
部分DHF患者X線表現為一側胸水（多為右側），休克時常有雙側胸水。B超可發現腹水及肝脾腫大。
（三）病原學檢查
1.血清學檢查
（1）補體結合試驗和血凝抑制試驗：單份血清補體結合試驗效價超過1：32，血凝抑制試驗效價超過1：1280者有診斷意義。雙份血清恢復期抗體效價比急性期高4倍以上者可以確診。
（2）免疫層析法和ELISA方法檢測DEV-IgM和IgG。具有簡便，快速，敏感特異等優點。陽性率可在85%~100%。IgM抗體在發病后5~10天出現，檢測其有早期診斷價值。
（3）免疫熒光法：檢測血清，肝組織及尸解組織的病毒抗原。
2.病毒檢測
（1）病毒分離 將急性期患者（起病1~5天）血清，采用白紋伊蚊細胞株C6/36進行病毒分離，陽性率高達70%，第1病日陽性率可達40%，以后逐漸減低，最長在病程第12d仍可分離出病毒。分離出的病毒可進行血清型別鑒定。
（2）RT-PCR檢測DEV-RNA：檢測血清和組織的病毒核酸，其敏感性高于病毒分離，可快速診斷并同進鑒定型別。
診斷與鑒別診斷
診斷原則：依據患者的流行病學資料、臨床表現及實驗室檢查結果綜合判斷進行臨床診斷。確診須有病毒分離、PCR等病原學及血清學檢查結果。
一、診斷標準
1．流行病學資料：凡在流行地區、流行季節或15天內去過或來自流行區，發病前5至9天曾有被蚊蟲叮咬史。
2．臨床表現
2．1 突然起病，畏寒、發熱（24～36小時內體溫達39～40℃），體溫突起驟降及雙峰熱為其特點。伴乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀。
2．2 伴有較劇烈的頭痛及肌肉、關節和骨骼等全身疼痛。
2．3 伴有面、頸、胸部潮紅，結膜充血。
2．4 皮疹：于病程3至7日出現多樣性皮疹（麻疹樣皮疹、猩紅熱樣疹、皰疹）、皮下出血點等，皮疹分布于四肢軀干或頭面部，多有癢感，不脫屑，持續3至5天。熱退后四肢（尤其小腿前側）出現密集分布的針尖大小出血點為其皮疹的特點。
2．5 出血傾向（束臂試驗陽性），可有牙齦出血、鼻衄、皮下出血、咯血、血尿、消化道及陰道出血等。
2．6 可有肝、脾及表淺淋巴結腫大等。
2．7 少數有腦炎腦病癥狀和體征。
2．8 多器官大量出血。
2．9 個別出現休克。
3．實驗室檢查
3．1 血常規：白細胞(WBC)總數減少（低于4×109/L）,主要為中性粒細胞減少。血小板(PLT)減少（低于100×109/L）。
3．2 血紅細胞容積（紅細胞壓積）增加20%以上。
3．3 生化檢查：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）多數增高，乳酸脫氫酶（LDH）或磷酸肌酸激酶（CK）部分升高。有些病人出現血鉀降低。
3．4 特異性IgM和/或IgG抗體陽性。
3．5 從分泌物（血液、腦脊液、骨髓等）中分離中登革病毒、RT－PCR檢測DVRNA或檢測到病毒抗原等病原學結果。
二、病例分類
1．疑似病例
具有流行病學資料、突起發病、驟起高熱、頭痛及全身疼痛，伴有皮膚潮紅、多樣性皮疹（尤其是密集分布的針尖樣出血點）、淋巴結腫大等之一者。
2．臨床診斷病例
對散發病例或登革熱流行尚未確定的地區，有典型登革熱癥狀及體征，檢測血清特異性IgG抗體陽性者可作為臨床診斷病例。對流行已確定的疫區，出現典型登革熱癥狀及體征，血常規檢查發現白細胞和血小板減少者（特別是在起病3到5天迅速減少者）可明確臨床診斷。
3．登革熱確診病例
臨床診斷病例，同時血清特異性IgM抗體陽性或恢復期血清IgG抗體滴度有4倍及以上升高，或分離出登革病毒或檢測出病毒抗原或DV RNA者可以確診。
4．登革出血熱
典型登革熱確診病例，同時出現多器官大量出血、肝腫大、血紅細胞容積增加20%以上者可以診斷登革出血熱。
登革休克綜合征：登革出血熱伴有休克者 。
三、鑒別診斷
登革熱應與流行性感冒、風疹，麻疹、猩紅熱、藥疹相鑒別；與切昆貢亞熱相鑒別（在東南亞容易誤診為登革熱）。登革出血熱和登革休克綜合征應與黃疸出血型的鉤端螺旋體病、流行性出血熱、敗血癥、流行性腦脊髓膜炎等相鑒別。
治 療
治療原則：早發現、早隔離、早就地治療。具體治療措施包括對癥支持治療、抗病毒治療及預防性治療（預防出血、休克、感染等）。
一、治療
1．一般治療及隔離：急性期臥床休息，給予流質或半流質飲食，在有防蚊設備的病室中隔離到完全退熱為止。
2．抗病毒治療：在起病3~5天內（病毒血癥期），可適當應用利巴韋林等抗病毒藥物。
3．對癥治療
（1）高熱時以物理降溫為主。對出血癥狀明顯的患者，應避免酒精擦浴。因水揚酸類解熱鎮痛藥易引起出血或Reye綜合征，且可誘發G-6PD缺乏的患者發生溶血，應謹慎使用。嬰幼兒高熱（體溫>39℃）時有驚厥的危險，可以使用醋氨酚，24小時不超過6次。劑量為<1歲，60mg/次；1~3歲，60~120mg/次；3~6歲，120mg/次，6~12歲，240mg/次。對于病毒血癥嚴重的患者，可短期使用小劑量糖皮質激素，如強的松5mg每日3次口服。
（2）補液治療，維持水電解質平衡。對于大汗或腹瀉者應鼓勵患者口服補液，對頻繁嘔吐、不能進食或有脫水、血容量不足的患者，應及時靜脈輸液。依據病人脫水的性質給予補液治療，如是等滲脫水，給予5%GS和生理鹽水（1：2或1：1稀釋）。需要補充的液體量應與丟失的液體量和電解質的量相等，每丟失正常體重的1%需補充10ml/kg，另外加上每天生理需要量。靜脈補液量應依據血漿丟失的量和速度調整，通過測定血細胞比容，生命體征和尿量來判斷血漿丟失量。然而，既使大量血漿丟失，替代性補液要慎重，以免補液過多，致使病情加重。對重癥病例出現低鈉血癥或代謝性酸中毒，應早期應用碳酸氫鈉或補充鈉鹽等。有低鉀血癥者及時補鉀。
當病人生命體征穩定，血細胞比容下降約40%時可考慮停止補液治療。休克糾正后48小時可不需靜脈補液。在補液治療的后期，出現不能解釋的血細胞比容下降可作為內出血的征象。
（3）休克病例應快速輸液以擴充血容量，并加用血漿和代血漿，合并DIC的患者，不宜輸全血，避免血液濃縮。
（4）有出血傾向者，可采用一般止血藥物如安絡血、6－氨基已酸、止血敏、維生素K等。對大出血病例，應輸入新鮮全血或血小板，大劑量維生素K1靜脈滴注，口服云南白藥等，嚴重上消化道出血可口服凝血酶、雷尼替丁或靜注奧美拉唑等。
（5）有肝臟或心肌損害時，可給予硫普羅寧、甘利欣、肝泰樂、維生素C、肌苷等。
（6）腦型病例應及時選用20%甘露醇250～500ml，快速靜脈注入，同時靜脈滴注地塞米松5~10mg，以降低顱內壓，防止腦疝發生。也可靜脈滴注低分子右旋醣酐及速尿，與甘露醇交替使用。呼吸中樞受抑制者應使用人工呼吸機。
（7）其他對癥治療：白細胞低于3.0×109/L時可使用適量抗生素預防感染；如低于2.0×109/L可使用升白細胞藥物。血小板低于20×109/L時，建議輸注血小板，預防大出血。
4．登革出血熱的治療
以支持、對癥治療為主，注意維持水、電解質平衡。
休克病例要快速輸液以擴充血容量，并加用血漿或代血漿，但不宜輸入全血，以免加重血液濃縮。可靜脈滴注糖皮質激素，以減輕中毒癥狀和改善休克。
有DIC證據者按DIC治療。
消毒隔離與個人防護
1.所有病人均入住有完善防蚊措施的病房，并定期在房內滅蚊。
2.限制現癥患者進出病房。
3.醫護人員穿長袖白大衣進入病房，值班房有防蚊設施。
登革熱危重病人轉診制度
為了加強傳染源的管理，降低登革熱的病死率，廣州市實行登革熱定點醫院收治，由廣州市第八人民醫院及市衛生局指定的醫院負責病人收治及危重病人搶救。
危重病人轉診標準：
具有嚴重的病毒血癥且高熱持續5天以上、WBC低于1.0×109/L、PLT低于20×109/L、ALT大于400IU/L、出血傾向明顯、有血壓不穩定者、腦炎腦病癥狀和體征、登革出血熱等情況之一或兩種以上者。
對出現休克、腦水腫、多器官大量出血的病人，應及時就地搶救病人，并請專科醫師會診，待病情穩定后再轉院治療。
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